Лопинавир+Ритонавир (Lopinavir+Ritonavir)

Раствор для приема внутрь

Состав на 1 мл.

Действующие вещества: лопинавир — 80,0 мг; ритонавир — 20,0 мг.

Вспомогательные вещества: этанол 95% — 356,3 мг; сорбитол некристаллизующийся 70% — 208,3 мг; пропиленгликоль — 152,7 мг; глицерол — 59,6 мг; повидон‑К 25 — 30,5 мг; ванилин — 12,7 мг; макрогола глицерилгидроксистеарат 40 — 10,2 мг; натрия сахаринат — 4,1 мг; ацесульфам — 4,1 мг; натрия хлорид — 3,6 мг; мяты перечной листьев масло — 3,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 2,0 мг; лимонная кислота — 1,1 мг; левоментол — 0,5 мг; вода очищенная — до 1 мл.

Прозрачный раствор от светло-желтого или от светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета с характерным запахом.

Всасывание

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ‑инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Влияние пищи на всасывание препарата

При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и C_max лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98–99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ‑положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома P₄₅₀ гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴C‑лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома P₄₅₀, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10–16 дней.

Выведение

Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг ¹⁴C‑лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы ¹⁴C‑лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м² два раза в день и 230/57,5 мг/м² два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.

Средние равновесные AUC, C_max, и C_min лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м² два раза в день без невирапина (n = 12) составляли 72,6 ± 31,1 мкг ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после применения 300/75 мг/м² два раза в день с невирапином (n = 12). Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита C, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30% увеличению AUC лопинавира и 20% увеличению C_max по сравнению с ВИЧ‑инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31%, соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag‑pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ‑1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершенную супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трех/четырехкратное повышение концентрации 50% ингибирования (IC₅₀) в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43‑кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана EC₅₀ лопинавира против изолятов с мутациями 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше EC₅₀ диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром + ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир + ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром + ритонавиром, с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение EC₅₀ лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение EC₅₀ диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98‑кратного. После 48 недель лечения лопинавиром + ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10‑кратным, 10–40‑кратным и более чем 40‑кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0–5, 6–7, и 8–10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир + ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир + ритонавир.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром + ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению препарата у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC₅₀ лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

-        Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

-        Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

-        Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

-        Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, луразидон, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ‑КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), амиодарон, кветиапин, одновременное применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки).

-        Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-        Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

-        Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).

-        Одновременное применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином.

-        Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-        Постнатальный возраст до 14 дней.

-        Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

-        Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

-        Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

-        Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

-        Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

-        Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция.

-        Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).

С осторожностью

-        Вирусный гепатит B и C.

-        Цирроз печени.

-        Повышение активности «печеночных» ферментов.

-        Панкреатит.

-        Гемофилия A и B.

-        Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

-        Алкоголизм.

-        Эпилепсия.

-        Черепно-мозговая травма.

-        Заболевания головного мозга.

-        Детский возраст (до 18 лет).

-        Пожилой возраст (старше 65 лет).

-        Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

-        Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, например, силденафилом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафилом.

-        Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-        Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин).

-        Одновременное применение с бедаквилином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-        Одновременное применение с тразодоном.

-        Одновременное применение с вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом) не рекомендуется.

Беременность

Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказан к применению во время беременности.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Внутрь. Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не рекомендуется применять с зондами из полиуретана из‑за возможной несовместимости.

Взрослые

Препарат применяется в дозе:

-        400/100 мг (5 мл раствора) два раза в день или

-        800/200 мг (10 мл раствора) один раз в день у пациентов с менее, чем тремя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано.

Дети

Наиболее точным методом является расчет дозы препарата на основании площади поверхности тела.

Общее количество этилового спирта и пропиленгликоля от всех лекарственных средств, которые применяются в период терапии должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности данных вспомогательных веществ.

Детям от 14 дней жизни должно быть уделено особое внимание (во избежание токсических эффектов этанола и пропиленгликоля).

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет противопоказано.

Дети от 14 дней до 6 месяцев.

Доза составляет 16/4 мг/кг или 300/75 мг/м² два раза в сутки во время еды.

Дозу следует подбирать на основании ППТ.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

Далее необходимо рассчитать дозу препарата Лопинавир + Ритонавир на основании ППТ:

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир = ППТ пациента (м²) ? доза лопинавира (мг/м²)

Объем раствора (мл) рассчитывают по следующей формуле:

Объем раствора (мл) = доза лопинавира (мг): 80 (мг/мл).

Дети от 6 месяцев до 18 лет

Без совместного применения с эфавирензом или невирапином: доза составляет 300/75 мг/м² два раза в сутки во время еды до максимальной суточной дозы 400/100 мг два раза в сутки. Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, то доза препарата для пациентов с массой тела менее 15 кг составляет 12/3 мг/кг два раза в сутки; для пациентов более 15 кг до 40 кг — 10/2,5 мг/кг два раза в сутки.

Таблица 1. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от массы тела у детей от 6 месяцев до 18 лет.

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир, рассчитанная на основании ППТ составляет 230/57,5 мг/м².

Таблица 2. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от ППТ у детей от 6 месяцев до 18 лет.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

Сопутствующая терапия

Эфавиренз, невирапин или нелфинавир

Дозы 230/57,5 мг/м² может быть недостаточно у некоторых детей при совместном применении с невирапином, эфавирензом или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличение дозы препарата до 300/75 мг/м². Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, рекомендуемая доза для детей с массой тела менее 15 кг составляет 13/3,25 мг/кг два раза в сутки; доза для пациентов с массой тела более 15 кг до 40 кг — 11/2,75 мг/кг два раза в сутки. Рекомендуемая доза не должна превышать 533/133 мг (6,5 мл раствора) два раза в день.

Особые группы пациентов

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Печеночная недостаточность

Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто ≥1/10 (>10%); часто ≥1/100 и <1/10 (≥1% и <10%); нечасто ≥1/1000 и <1/100 (≥0,1% и <1%).

Со стороны иммунной системы:

Часто — реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек;

Нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто — диарея, тошнота;

Часто — рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота;

Нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно‑кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвенная болезнь желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма‑глутамилтранспептидазы (ГГТП), гепатомегалия, холангит, стеатоз печени;

Частота неизвестна — желтуха.

Со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение;

Нечасто — агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.

Нарушения психики:

Часто — тревожность;

Нечасто — необычные сновидения, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто — артериальная гипертензия;

Нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен;

Частота неизвестна — увеличение PR-интервала.

<