Содержание
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Капсулы.
Состав
1 капсула содержит:
Действующее вещество
Рифабутин — 150 мг.
Вспомогательные вещества
Кремния диоксид коллоидный — 1,2 мг, натрия лаурилсульфат — 12,0 мг, магния стеарат — 4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 72,0 мг.
Состав капсулы:
Корпус: титана диоксид (E171) — 0,5000%, красители: железа оксид красный (E172) — 1,0000%, пунцовый [Понсо 4R] (E124) — 1,5967%, синий патентованный V (E131) — 0,0073%, бриллиантовый черный BN (E151) — 0,0415%; вода — 14,50%, желатин — 82,35%.
Крышечка: титана диоксид (E171) — 0,5000%, красители: железа оксид красный (E172) — 1,0000%, пунцовый [Понсо 4R] (E124) — 1,5967%, синий патентованный V (E131) — 0,0073%, бриллиантовый черный BN (E151) — 0,0415%; вода — 14,50%, желатин — 82,35%.
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсул темно-коричневого цвета.
Содержимое капсул — порошок фиолетового цвета с белыми вкраплениями.
Фармакокинетика
Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2–4 часа после приема внутрь. Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 часов с момента приема.
При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Cmax определяется в диапазоне 0,4–0,7 мкг/мл.
Рифабутин очень активно проникает в клетки. Отношение его внутри- и внеклеточных концентраций варьировалось от 9 в нейтрофилах человека до 15 в моноцитах.
Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25‑дезацетилрифабутин и 31‑гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Период полувыведения рифабутина составляет около 35–40 ч.
Фармакодинамика
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении внеклеточно и внутриклеточно расположенных микроорганизмов. Является селективным ингибитором ДНК‑зависимой РНК‑полимеразы; бактерициден. Высокоактивен в отношении Mycobacterium spp. (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) и другие атипичные микобактерии); многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Рифабутин проявляет активность в отношении 25–40% штаммов Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий, резистентных к рифампицину и другим антибактериальным препаратам, что указывает на неполную перекрестную устойчивость между этими препаратами. Скорость развития резистентности к рифабутину меньше, чем к рифампицину.
Применяется в комбинации с другими антибактериальными препаратами, в монотерапии — быстро развивается устойчивость. Активность рифабутина in vivo при экспериментальном туберкулезе в 10 раз и более превышает активность рифампицина, что соответствует данным in vitro.
Показания
Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами (Mycobacterium tuberculosis, комплексом MAC, другими атипичными микобактериями, такими как Mycobacterium xenopi), в том числе у пациентов с иммунодефицитом: лечение туберкулеза легких, как впервые выявленного, так и резистентного хронического; профилактика инфекций, вызванных комплексом MAC у пациентов с иммунодепрессией, с количеством CD4‑клеток ≤200 в мкл; лечение диссеминированной инфекции Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ‑инфекцией.
Рифабутин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к рифабутину, другим компонентам препарата и рифамицинам.
Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст (опыт клинического применения у детей отсутствует).
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению во время беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Туберкулез легких: 150 мг/сут в течение 6–9 месяцев или в течение хотя бы 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза препарата составляет 300–450 мг/сут до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.
Профилактика MAC-инфекций у пациентов с иммунодепрессией — 300 мг/сут.
В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции — 450–600 мг/сут, до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. Если препарат применяется в комбинации с кларитромицином, то после первого месяца лечения его суточную дозу следует снизить до 300 мг.
Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
При клиренсе креатина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50%. При умеренных нарушениях функции печени и/или почек не требуется коррекция дозы.
Побочные действия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, изменение вкуса, диспепсия, отрыжка, метеоризм, диарея, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Лейкопения, в том числе нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гемолиз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия, миалгия, миозит.
Нарушения со стороны нервной системы
Бессонница.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка.
Нарушения со стороны иммунной системы
Лихорадка, сыпь, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Астения, боль в грудной клетке, лихорадка, гриппоподобный синдром, окрашивание мочи в оранжевый цвет, изменение цвета кожи.
Взаимодействие
Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома P450. Основной метаболит рифабутина (25‑дезацетилрифабутин; LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP450 3A. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 3A, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина.
Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином.
Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг).
Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме.
Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне.
Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином. Рифабутин может вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны.
В таблице № 1 обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на коэффициент риск/польза.
Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина
| Сопутствующая терапия | Эффект на фармакокинетику рифабутина | Эффект рифабутина на фармакокинетику одновременно назначаемого препарата | Комментарии | |
| Противовирусные средства | ||||
| Делавирдин | нд | Увеличение клиренса в 5 раз и значительное снижение средней концентрации в плазме в конце интервала дозирования (с 18 ± 15 до 1,0 ± 0,7 мкМ) | Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов. Рифабутин не рекомендуется назначать больным, получающим делавирдина мезилат в дозе 400 мг каждые 8 ч. | |
| Диданозин | Отсутствие значимых изменений | Отсутствие значимых изменений в равновесном состоянии |
| |
| Индинавир | Увеличение AUC | Снижение AUC |
| |
| Саквинавир | нд | Снижение AUC |
| |
| Ритонавир | Увеличение AUC и Cmax | нд | В сочетании с ритонавиром может увеличиться риск развития побочных эффектов, включая увеит. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, то следует обсудить возможность применения не ритонавира, а другого препарата этой группы. | |
| Зидовудин | Отсутствие значимых изменений | Снижение Cmax и AUC | Крупное контролируемое исследование показало, что эти изменения не имеют клинического значения. | |
| Ампренавир | Увеличение AUC | нд | Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего. | |
| Фосампренавир | Увеличение AUC | нд | Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Одновременное применение фосампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75% при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы. | |
| Лопинавир/ ритонавир | При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25‑О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответственно | нд | Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ ритонавиром. Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина. | |
| Типранавир/ ритонавир | Типранавир (применяемый с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более чем в 3 раза, а концентрацию 25‑O-дезацил-рифабутина (активного метаболита) не более чем в 20 раз | Увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16% | Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг), по крайней мере на 75,0% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина. Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. | |
| Противогрибковые средства | ||||
| Флуконазол | Увеличение AUC | Отсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянии | При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать (см. раздел «Особые указания»). | |
| Итраконазол | нд | Снижение Cmax и AUC | Описание одного случая указывает на возможность фармакокинетического взаимодействие, которое сопровождается увеличением концентрации рифабутина в плазме крови и риска развития увеита. | |
| Вориконазол | Увеличение AUC и Cmax | Уменьшение Cmax и AUC | При необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина (например, увеит). | |
| Позаконазол | нд | Уменьшает Cmax и AUC на 57% и 51% соответственно | Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для пациентов. Пациенты, получающие рифабутин совместно с позаконазолом должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. | |
| Антипневмоцистные средства (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii) | ||||
| Дапсон | нд | Снижение AUC | Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов (быстрых и медленных ацетиляторов). | |
| Сульфаметоксазол/ триметоприм | Отсутствие значимых изменений Cmax и AUC | Снижение AUC | В другом исследовании выявлено только снижение AUC и Cmax триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6% соответственно; эти изменения расценены как клинически незначимые. | |
| Антимикобактериальные средства (Mycobacterium avium intracellulare complex) | ||||
| Азитромицин | нд | нд | Результаты анализируются. Предварительные данные указывают на отсутствие взаимодействия. | |
| Кларитромицин | Увеличение AUC | Снижение AUC | Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов. В сочетании с кларитромицином необходима коррекция дозы рифабутина (см. раздел «Способ применение и дозы»). | |
| Противотуберкулезные | ||||
| Этамбутол | нд | Отсутствие значимых изменений AUC и Cmax |
| |
| Изониазид | нд | Отсутствие изменений фармакокинетики |
| |
| Пиразинамид | нд | нд | Результаты анализируются | |
| Другие | ||||
| Метадон | нд | Отсутствие значимого эффекта | Рифабутин не оказывал существенного влияния на Cmax или AUC метадона. Фармакокинетику рифабутина не оценивали. | |
| Такролимус | нд | нд | Рифабутин снижает минимальную концентрацию такролимуса в крови. | |
| Теофиллин | нд | Отсутствие значимых изменений AUC и Cmax |
| |
нд — нет данных.
AUC — площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
Cmax — максимальное содержание в плазме крови.
Передозировка
Симптомы
Усиление дозозависимых побочных эффектов.
Лечение
Промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение диуретиков.
Особые указания
В период лечения необходимо периодически контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность «печеночных» ферментов. В качестве профилактики анемии эффективен прием фолиевой кислоты.
При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) больные должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата.
Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.
Пациентам, принимающим препарат, не следует носить контактные линзы из-за возможности их окраски в оранжевый цвет.
Применение рифабутина в качестве монотерапии для профилактики заболевания, вызываемого Mycobacterium avium, у больных туберкулезом может приводить к развитию перекрестной устойчивости к рифабутину и рифампицину.
Рифабутин целесообразно комбинировать с противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к группе рифамицина.
Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.
При длительном применении препарата может развиваться псевдомембранозный колит.
Симптомы: водянистая диарея с неприятным запахом; редко — с примесью крови (в случае развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки кишки); схваткообразные боли в нижних отделах живота, преимущественно в проекции толстого кишечника, после дефекации; лихорадка (с повышением температуры тела до 38 °С), дегидратация и электролитные расстройства — признак тяжелого течения заболевания. Токсический мегаколон и перфорация толстой кишки — редкие, но серьезные осложнения, требующие хирургического вмешательства.
Действия: отмена антибиотиков, обусловивших заболевание, за исключением случаев их назначения по жизненным показаниям, этиотропная терапия, направленная на элиминацию Clostridium difficile (ванкомицин, метронидазол). Коррекция метаболических нарушений и водно-электролитного баланса, бактериальная терапия, в случаях развития тяжелых осложнений — хирургическое лечение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Учитывая возможные побочные эффекты препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и осуществлении потенциально опасных видов деятельности.
Форма выпуска
Капсулы 150 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.
По 10, 20, 30, 50, 100 капсул в банки полимерные с навинчиваемыми крышками.
Банку, 1, 2, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров
По 50, 100, 200, 300, 500 контурных ячейковых упаковок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.
По 500, 1000 капсул в банки полимерные с крышками. По 4, 6, 10, 12 банок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ПАО «Брынцалов-А»
Россия, 117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
Тел.: 8 (499) 611-54-91
Тел./факс: 8 (499) 611-13-55
https://www.ferain.ru
E-mail: [email protected]
Наименование, адрес производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата
ПАО «Брынцалов-А»
Юридический адрес:
Россия, 117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
Тел.: 8 (499) 611-54-91
Тел./факс: 8 (499) 611-13-55
https://www.ferain.ru
E-mail: [email protected]
Адрес места производства:
Россия, 142530, Московская обл., г. Электрогорск, проезд Мечникова, д. 1
Тел./факс 8 (49643) 3-12-87
E-mail: [email protected]
Наименование, адрес организации, уполномоченной для приема претензий потребителей
ПАО «Брынцалов-А»
Россия, 117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
Тел.: 8 (499) 611-54-91
Тел./факс: 8 (499) 611-13-55
Описание проверено
Аналоги (синонимы) препарата Рифабутин-Ферейн®
