Топалепсин^® (Topalepsin)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Топирамат является сульфаматзамещенным моносахаридом.

Топирамат — это белый кристаллический порошок с горьким вкусом. Топирамат наиболее растворим в щелочных растворах, содержащих гидроксид натрия или фосфат натрия и имеющих pH от 9 до 10. Он легко растворим в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде и этаноле. Растворимость в воде составляет 9,8 мг/мл. Его насыщенный раствор имеет pH 6,3. Топирамат имеет молекулярную массу 339,36 Да.

Механизм действия

Точные механизмы, посредством которых топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестны; однако доклинические исследования выявили 4 свойства, которые могут способствовать эффективности топирамата при эпилепсии и профилактическом лечении мигрени. Электрофизиологические и биохимические данные свидетельствуют о том, что топирамат в фармакологически значимых концентрациях блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, усиливает активность нейромедиатора гамма-аминобутирата на некоторые подтипы рецептора ГАМК-А, является антагонистом AMPA/каинатного подтипа глутаматного рецептора и ингибирует фермент карбоангидразу, особенно изоэнзимы II и IV.

Фармакодинамика

Топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока на крысах и мышах. Топирамат слабо эффективен в блокировании клонических приступов, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов пентилентетразолом. Топирамат также эффективен на моделях эпилепсии на грызунах, которые включают тонические и абсансоподобные судороги у спонтанно эпилептических крыс (spontaneously epileptic rat, SER), а также тонические и клонические приступы, вызванные у крыс возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией.

Изменения (повышение и понижение) жизненно важных показателей (сАД, дАД, пульс) по сравнению с исходным уровнем наблюдались чаще у пациентов детского возраста (от 6 до 17 лет), получавших различные суточные дозы топирамата (50, 100, 200 мг, 2–3 мг/кг), чем у пациентов, получавших плацебо в контролируемых исследованиях по профилактическому лечению мигрени. Наиболее заметными были изменения в сАД <90 мм рт.ст., дАД <50 мм рт.ст., повышение или понижение сАД или дАД на ≥20 мм рт.ст., и повышение или понижение пульса на ≥30 уд./мин. Эти изменения часто были дозозависимыми и чаще всего были связаны с наибольшей разницей между группами лечения при дозе 200 мг. Систематический сбор ортостатических показателей жизнедеятельности не проводился. Клиническое значение этих изменений жизненно важных функций четко не установлено.

Фармакокинетика

Лекарственные формы в виде вскрываемых капсул и таблеток биоэквивалентны и, следовательно, взаимозаменяемы как терапевтические эквиваленты.

Абсорбция топирамата происходит быстро, пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 2 ч после перорального приема 400 мг. Относительная биодоступность топирамата в форме таблеток составляет около 80% по сравнению с раствором. Прием пищи не влияет на биодоступность топирамата.

Фармакокинетика топирамата линейна с пропорциональным дозе увеличением концентрации в плазме в пределах изученного диапазона доз (от 200 до 800 мг/сут). Средний T_1/2 из плазмы составляет 21 ч после однократного или многократного приема.

Таким образом, у пациентов с нормальной функцией почек стабильное состояние достигается примерно через 4 дня. Топирамат связывается с белками плазмы человека на 15–41% в диапазоне концентраций в крови от 0,5 до 250 мкг/мл. Связанная фракция уменьшалась по мере увеличения концентрации в крови. Карбамазепин и фенитоин не изменяют связывание топирамата. Вальпроат натрия в дозе 500 мкг/мл (концентрация в 5–10 раз выше терапевтической дозы вальпроата) снижал связывание топирамата с белками с 23 до 13%. Топирамат не влияет на связывание вальпроата натрия.

Метаболизм и выведение

Топирамат не подвергается интенсивному метаболизму и выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде (приблизительно 70% введенной дозы). У человека идентифицировано шесть метаболитов, ни один из которых не составляет более 5% введенной дозы. Метаболиты образуются посредством гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Имеются данные о почечной канальцевой реабсорбции топирамата. У крыс, получавших пробенецид вместе с топираматом для ингибирования канальцевой реабсорбции, наблюдалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. Это взаимодействие не оценивалось у людей. В целом плазменный клиренс при пероральном приеме (Cl/F) у взрослых составляет примерно 20–30 мл/мин.

Конкретные группы населения

Почечная недостаточность. Клиренс топирамата снижался на 42% у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от 30 до 69 мл/мин/1,73 м²) и на 54% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >70 мл/мин/1,73 м²) (см. «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Топирамат выводится с помощью гемодиализа. При использовании высокоэффективного противоточного однопроходного гемодиализа диализный клиренс топирамата составил 120 мл/мин при скорости кровотока через диализатор 400 мл/мин. Такой высокий клиренс (по сравнению с общим пероральным клиренсом 20–30 мл/мин у здоровых взрослых) позволит удалить клинически значимое количество топирамата из организма пациента в течение периода лечения гемодиализом (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Плазменный клиренс топирамата снижался в среднем на 26% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Возраст, пол и раса. Фармакокинетика топирамата у пожилых пациентов (от 65 до 85 лет, N=16) оценивалась в контролируемом клиническом исследовании. У пожилых людей наблюдалась сниженная функция почек (Cl креатинина −20%) по сравнению с молодыми людьми. После однократного перорального приема 100 мг C_max в плазме у пожилых и молодых людей достигается примерно через 1–2 ч. Плазменный и почечный клиренс топирамата снижались на 21% и 19% соответственно у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми, что показывает первичное выведение топирамата почками. Аналогичным образом, T_1/2 топирамата был дольше (13%) у пожилых людей. Снижение клиренса топирамата приводило к несколько более высоким значениям C_max в плазме (23%) и AUC (25%) у пожилых людей, чем у молодых людей. Клиренс топирамата снижается у пожилых людей только в той степени, в которой снижается функция почек (см. «Способ применения и дозы»).

Клиренс топирамата у взрослых не зависит от пола или расы.

Фармакокинетика у детей. Фармакокинетику топирамата оценивали у пациентов в возрасте от 2 до 16 лет. Пациенты либо не получали лечения, либо получали комбинацию других противоэпилептических препаратов (ПЭП). Популяционная фармакокинетическая модель была разработана на основе фармакокинетических данных соответствующих клинических исследований топирамата. Этот набор содержал данные 1217 пациентов, включая 258 детей в возрасте от 2 до 16 лет (95 детей в возрасте <10 лет).

У детей, получавших дополнительное лечение, наблюдался более высокий клиренс топирамата при пероральном приеме (л/ч) по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию, предположительно, из-за увеличения клиренса от сопутствующих ПЭП, индуцирующих ферменты. Для сравнения, клиренс топирамата/кг выше у детей, чем у взрослых, и у детей более младшего возраста (до 2 лет), чем у детей более старшего возраста. Следовательно, концентрация ДВ в плазме для одной и той же дозы в мг/кг/сут будет ниже у детей по сравнению со взрослыми, а также у детей более младшего возраста по сравнению с детьми более старшего возраста. Клиренс не зависел от дозы.

Как и у взрослых, ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, снижают равновесную концентрацию топирамата в плазме.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показывают, что топирамат не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, а также что топирамат является слабым ингибитором CYP2C19 и слабым индуктором CYP3A4.

ПЭП

Потенциальное взаимодействие топирамата и стандартных ПЭП оценивалось в контролируемых клинических фармакокинетических исследованиях у пациентов с эпилепсией. Влияние этих взаимодействий на средние значения AUC в плазме суммировано в таблице 1.

Во втором столбце таблицы 1 (концентрация ПЭП) описано, что происходит с концентрацией одновременно принимаемого ПЭП, указанной в первом столбце, при добавлении топирамата. В третьем столбце (концентрация топирамата) описано, как одновременное применение препарата, указанного в первом столбце, изменяет концентрацию топирамата по сравнению с топираматом, принимаемым отдельно.

Таблица 1

Сводная информация о взаимодействии ПЭП с топираматом

^aКонцентрация в плазме увеличилась на 25% у некоторых пациентов, в основном у тех, кто принимал фенитоин 2 раза/сут.

^bНе назначается, но является активным метаболитом карбамазепина.

NC = изменение концентрации в плазме менее 10%.

NE = не поддается оценке.

Оральные контрацептивы

В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев с одновременно назначаемым комбинированным пероральным контрацептивом, содержащим 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, топирамат, назначаемый в отсутствие других препаратов в дозах от 50 до 200 мг/сут, не вызывал статистически значимых изменений AUC ни одного из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании воздействие этинилэстрадиола статистически значимо снижалось при дозах 200, 400 и 800 мг/сут (18%, 21% и 30% соответственно) при применении в качестве дополнительной терапии у пациентов, принимавших вальпроевую кислоту. В обоих исследованиях топирамат (от 50 до 800 мг/сут) существенно не влиял на воздействие норэтиндрона, и не наблюдалось значительных дозозависимых изменений воздействия этинилэстрадиола для доз от 50 до 200 мг/сут. Клиническое значение наблюдаемых изменений неизвестно (см. «Взаимодействие»).

Дигоксин

В исследовании с однократным приемом AUC дигоксина в сыворотке снижалась на 12% при одновременном применении топирамата. Клиническая значимость этого наблюдения не установлена.

Гидрохлоротиазид

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у здоровых добровольцев, оценивалась фармакокинетика гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч) в равновесном состоянии при монотерапии и одновременном применении. Результаты этого исследования показывают, что C_max топирамата увеличилась на 27%, а AUC — на 29% при добавлении гидрохлоротиазида к топирамату. Клиническое значение этого изменения неизвестно. Одновременный прием топирамата не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида в равновесном состоянии. Клинические лабораторные результаты показали снижение уровня калия в сыворотке крови после введения топирамата или гидрохлоротиазида, которое увеличилось при комбинированном применении гидрохлоротиазида и топирамата.

Метформин

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у здоровых добровольцев, оценивалась фармакокинетика метформина (500 мг каждые 12 ч) и топирамата в плазме в равновесном состоянии при монотерапии метформином и одновременном приеме метформина и топирамата (100 мг каждые 12 ч). Результаты этого исследования показали, что средние значения C_max и AUC_0–12ч метформина увеличились на 18% и 25% соответственно при добавлении топирамата. Топирамат не влияет на T_max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. Клиренс топирамата в плазме при пероральном приеме снижается при добавлении метформина. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неясно.

Пиоглитазон

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у здоровых добровольцев, оценивалась фармакокинетика топирамата и пиоглитазона в равновесном состоянии при монотерапии и совместном применении. Наблюдалось снижение AUC_τ,ss пиоглитазона на 15% без изменения C_max,ss. Этот результат не был статистически значимым. Кроме того, было отмечено снижение C_max,ss и AUC_τ,ss активного гидроксиметаболита на 13 и 16% соответственно, а также снижение на 60% C_max,ss и AUC_τ,ss активного кетометаболита. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Глибурид

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у пациентов с сахарным диабетом типа 2, оценивалась фармакокинетика глибурида (5 мг/сут) в равновесном состоянии при монотерапии и одновременном применении с топираматом (150 мг/сут). При применении топирамата наблюдалось снижение C_max на 22% и AUC₂₄ на 25%. Системное воздействие (AUC) активных метаболитов, 4-транс-гидроксиглибурида (М1) и 3-цис-гидроксиглибурида (М2), также снизилось на 13 и 15%, а C_max снизилась на 18 и 25% соответственно. Одновременный прием глибурида не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

Литий

У пациентов фармакокинетика лития не менялась при лечении топираматом в дозе 200 мг/сут; однако наблюдалось увеличение системного воздействия лития (27% для C_max и 26% для AUC) после доз топирамата до 600 мг/сут (см. «Взаимодействие»).

Галоперидол

Фармакокинетика однократной дозы галоперидола (5 мг) не изменилась после многократного приема топирамата (100 мг каждые 12 ч) у 13 здоровых взрослых (6 мужчин, 7 женщин).

Амитриптилин

У 18 здоровых добровольцев (9 мужчин, 9 женщин), получавших топирамат в дозе 200 мг/сут, наблюдалось увеличение AUC и C_max на 12% для амитриптилина (25 мг/сут).

Суматриптан

Многократный прием топирамата (100 мг каждые 12 ч) 24 здоровыми добровольцами (14 мужчин, 10 женщин) не повлияло на фармакокинетику однократного приема суматриптана как при пероральном (100 мг), так и при п/к (6 мг) введении.

Рисперидон

При одновременном применении топирамата в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение системного воздействия рисперидона (16 и 33% для равновесной AUC при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Никаких изменений уровней 9-гидроксирисперидона не наблюдалось. Совместное применение топирамата в дозе 400 мг/сут с рисперидоном привело к увеличению C_max топирамата на 14% и AUC₁₂ на 12%. Клинически значимых изменений в системном воздействии рисперидона и 9-гидроксирисперидона или топирамата не наблюдалось; следовательно, это взаимодействие вряд ли будет иметь клиническое значение.

Пропранолол

Многократный прием топирамата (200 мг/сут) 34 здоровыми добровольцами (17 мужчин, 17 женщин) не повлиял на фармакокинетику пропранолола после ежедневного приема 160 мг. Дозы пропранолола 160 мг/сут у 39 добровольцев (27 мужчин, 12 женщин) не оказали влияния на воздействие топирамата при дозе топирамата 200 мг/сут.

Дигидроэрготамин

Многократный прием топирамата (200 мг/сут) 24 здоровыми добровольцами (12 мужчин, 12 женщин) не повлиял на фармакокинетику дигидроэрготамина в дозе 1 мг п/к. Аналогичным образом, в том же исследовании дигидроэрготамин в дозе 1 мг, вводимый п/к, не влиял на фармакокинетику топирамата в дозе 200 мг/сут.

Дилтиазем

Совместное применение дилтиазема (240 мг Кардизема CD^®) с топираматом (150 мг/сут) приводило к снижению C_max и AUC дилтиазема на на 10 и 25% соответственно, C_max и AUC дезацетилдилтиазема на 27% и 18% соответственно и не влияло на N-десметилдилтиазем. Совместное применение топирамата с дилтиаземом привело к увеличению C_max и AUC₁₂ топирамата на 16 и 19% соответственно.

Венлафаксин

Многократный прием топирамата (150 мг/сут) здоровыми добровольцами не влиял на фармакокинетику венлафаксина или О-десметил венлафаксина. Многократный прием венлафаксина (150 мг) не влиял на фармакокинетику топирамата.

Клинические исследования

Исследования, описанные в следующих разделах, проводились с использованием таблеток топирамата.

Монотерапия эпилепсии

Пациенты с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами

Взрослые и дети в возрасте 10 лет и старше. Эффективность топирамата в качестве начальной монотерапии у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами была установлена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (исследование 1).

Исследование 1 было проведено у 487 пациентов с диагнозом эпилепсия (в возрасте от 6 до 83 лет), у которых был 1 или 2 надежно доказанных приступа в течение 3-месячной ретроспективной фазы включения в исследование, которые затем вошли в исследование и получали топирамат 25 мг/сут в течение 7 дней в немаскированном виде. Ранее не получали ПЭП 49% пациентов, а у 17% диагноз эпилепсия был дольше 24 мес. Применение любого ПЭП, используемого временно или экстренно, было прекращено до рандомизации. На двойном слепом этапе 470 пациентов были рандомизированы на титрование дозы до 50 или 400 мг/сут. Если целевая доза не была достигнута, пациенты продолжали получать максимально переносимую дозу. Максимальная доза 400 мг/сут была достигнута у 58% пациентов в течение >2 нед, а пациенты, которые не переносили дозу 150 мг/сут, были исключены из исследования.

Первичная оценка эффективности заключалась в сравнении времени до первого приступа между группами во время двойной слепой фазы. Сравнение кривых выживаемости Каплана-Мейера, изображающих время до первого приступа показало, что в группе топирамата в дозе 400 мг/сут результаты лучше, чем в группе, получавшей топирамат в дозе 50 мг/сут. Эффекты лечения по критерию времени до первого приступа были одинаковыми для различных подгрупп пациентов, определяемых по возрасту, полу, географическому региону, исходной массе тела, исходному типу судорог, времени с момента постановки диагноза и исходному применению ПЭП.

Дети в возрасте от 2 до 9 лет. Вывод о том, что топирамат эффективен в качестве начальной монотерапии у детей в возрасте от 2 до 9 лет с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, был основан на фармакометрическом переходном подходе с использованием данных контролируемых исследований эпилепсии, указанных в описании. Э�