C58 Злокачественное новообразование плаценты, МКБ-10

д.м.н., проф. Толокнов Б.О., к.м.н. Махова Е.Е.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Этиология и патогенез трофобластической болезни. Эпидемиология. Факторы риска. Патоморфология трофобластической болезни. Диагностика. Классификация трофобластических опухолей. Лечение. Хориокарцинома матки, диагностика и лечение

Согласно существующей сегодня концепции, трофобластическая болезнь является следствием цепи последовательных морфологических изменений от простого пузырного заноса до хориокарциномы, сопровождаемых соответствующими биологическими и клиническими признаками.

Этиология и патогенез трофобластической болезни

В понятие трофобластической болезни по Международной гистологической классификации опухолей входят:

— доброкачественные заболевания — полный пузырный занос, частичный пузырный занос;

— переходная форма — инвазивный пузырный занос;

— сугубо злокачественная опухоль — хориокарцинома матки.

Кроме того, в эти патологические состояния включаются трофобластическая опухоль плацентарного ложа и, недавно описанная, эпителиоидная трофобластическая опухоль.

С точки зрения гистологического определения термин “пузырный занос” подразумевает 2 формы — полный пузырный занос и частичный пузырный занос, при этом обоим присущи общие признаки в виде отека ворсин и гиперплазии трофобласта. В том и другом случаях это состояние является патологическим продуктом зачатия, только при полном — без эмбриона, а при частичном — с эмбрионом.

Инвазивный занос рассматривается в настоящее время как опухолевый или опухолевоподобный процесс, инвазирующий миометрий и характеризующийся гиперплазией трофобласта с сохранением структуры плацентарных ворсин. Инвазивный занос иногда метастазирует, но не прогрессирует, как истинный рак, при этом он может спонтанно регрессировать. В качестве синонимов иногда используются следующие термины: злокачественный занос, деструирующий занос, деструирующая хорионаденома, однако, по мнению научной группы ВОЗ, в настоящее время эти термины применять не следует.

Хориокарцинома развивается из эпителия трофобласта и содержит элементы цитотрофобласта и синцитиотрофобласта. Эта злокачественная опухоль может возникать при беременности, завершившейся как родами, так и абортом на любой стадии, а также при внематочной беременности и пузырном заносе.

Если хориокарцинома имеет бифазные признаки опухоли — наличие клеток как цито-, так и синцитиотрофобласта, растущих внутрь сосуда, то при опухолях плацентарной площадки преобладают клетки цитотрофобласта, которые имеют меньшую васкуляризованность и более локальную лимфатическую инфильтрацию.

По определению Экспертной комиссии ВОЗ, трофобластические болезни — это опухоли, либо состояния, предрасполагающие к их развитию. Эти опухоли уникальны тем, что представляют собой аллотрансплантаты, возникающие из продукта зачатия и в случае злокачественной трансформации прорастающие в ткани материнского организма (матку), при этом склонные к метастазированию в отдаленные органы. Поскольку эти опухоли связаны с беременностью, то они встречаются в основном у женщин детородного возраста в тот период, когда их социальные нагрузки в семье и обществе наиболее велики.

В последнее время, по мнению ведущих специалистов, занимающихся проблемой лечения этих заболеваний, следует считать, что пациентки, нуждающиеся в специфическом лечении (химиотерапия или операция), имеют уже не трофобластическую болезнь, а “трофобластическую опухоль”.

Эпидемиология

Заболеваемость трофобластической болезнью широко варьирует в различных популяциях и регионах, при этом, если в США заболевание встречается от 0,6–1,1 на 1000 беременностей, то в некоторых областях Азии и Южной Америки — 1 на 120 беременностей. Следует отметить, что риск развития трофобластической болезни пятикратно увеличивается у женщин старше 40 лет, а также повышается у женщин моложе 20 лет.

Кроме предшествующих беременностей, закончившихся пузырным заносом, абортом или родами, факторами риска развития трофобластической болезни являются недостаточное содержание витамина А в питании и низкий социально-экономический статус. При этом женщины, имеющие вторую (А) группу крови, которые замужем за мужчинами, имеющими первую (0) группу крови, также находятся в группе более высокого риска. Риск развития хориокарциномы после эвакуации полного пузырного заноса составляет 15–25%, в то время как для частичного пузырного заноса этот показатель равен 2,9%. Хориокарцинома развивается у 4% больных после эвакуации пузырного заноса и очень редко после доношенной беременности (1 на 40 тыс.).

Эксперты ВОЗ подчеркивают, что эпидемиология трофобластических болезней изучена плохо, чему способствуют 3 обстоятельства:

1) терминологическое несовершенство и отсутствие ясного и четкого определения болезни или болезней;

2) ошибки, связанные с диагностикой, а точнее — с занижением или завышением процентов осложненных беременностей;

3) трудная интерпретация приводимых в литературе данных о частоте трофобластических болезней из-за неясностей определения групп риска.

Таким образом, учитывая отсутствие контролируемых эпидемиологических исследований, с большой долей достоверности можно полагать, что ежегодная суммарная заболеваемость трофобластической болезнью в мире, по всей вероятности, может достигать 150 тыс. случаев. Поэтому будет справедливым утверждение, что трофобластическая болезнь не является таким уж редким заболеванием, как это традиционно принято думать.

А если учесть, что заболевают в подавляющем большинстве случаев женщины в детородном возрасте, то этот вопрос переходит в ранг серьезной медико-социальной проблемы и требует участия государственных структур в решении вопросов охраны материнства, внутрисемейных отношений, медицинской реабилитации и возврата больных к трудовой деятельности.

Факторы риска

Возрастной аспект больных трофобластической болезнью разрабатывался многими авторами. Сложилось единое мнение, что возраст пациенток с трофобластической болезнью определяется началом половой жизни, ее продолжительностью и существующей вероятностью зачатия. Так, с угасанием репродуктивной функции у женщин, имевших в прошлом беременности, риск развития хориокарциномы, хотя и резко снижается, полностью не исчезает даже во время менопаузы.

Несмотря на то что заболевание встречается на протяжении всей активной жизни женщины, от 15 до 75 лет, мнение большинства авторов едино: трофобластическая болезнь — удел молодого возраста.

Процент случаев хориокарциномы, которым предшествовал пузырный занос, варьируется в широких пределах — от 29 до 83%. Столь высокий процент возникновения хориокарциномы после пузырного заноса является доказательством того, что пузырный занос — мощный фактор риска возникновения опухоли. Matalon указывает, что риск развития хориокарциномы у женщин с пузырным заносом варьирует от 2 до 19%, тогда как в целом риск развития хориокарциномы после пузырного заноса примерно в 1000 раз выше, чем после нормальных срочных родов.

В последние годы в литературе все чаще появляются данные, свидетельствующие о значительной роли в развитии хориокарциномы генетических факторов.

Семейное предрасположение к возникновению трофобластической болезни является достаточно редким наблюдением. Недавно была описана ливийская семья, в которой две родные сестры имели пузырный занос, а также немецкая семья, в которой трое сестер страдали трофобластической болезнью, при этом большинство заболевших женщин имели несколько последовательных пузырных заносов и очень небольшое число нормальных беременностей.

Helwani et al. (1999) опубликовали данные о том, что семейные пузырные заносы, морфологически полные, имели присутствие генетического материала от обоих родителей и являлись диплоидными, также как рецидивные, полные пузырные заносы в семье, описанной Jense et al. Картина наследования в этих семьях позволяет предположить аутосомно-рецессивное состояние, предрасполагающее заболевших женщин к пузырным заносам. Так как пузырный занос с присутствием генетического материала от обоих родителей морфологически не отличим от пузырного заноса, имеющего другое генетическое происхождение, в которых подлежащим дефектом является патологический геномный импринтинг, то у этих женщин, вероятно, произошла мутация гена, вовлеченного в регуляцию импринтинга в яйцеклетке или зиготе.

Геномное сканирование двух семей дало возможность Helwani определить этот ген семейного пузырного заноса в карте генома человека до 15,2 сМ-интервала 19q13.3-q13.4, что было последовательно подтверждено A. Sensi. Специфический ген, способствующий семейному пузырному заносу, еще должен быть идентифицирован. Кроме того, недавно было продемонстрировано, что рецидивные, полные пузырные заносы также могут иметь происхождение от обоих родителей. Эти женщины, возможно, также могут иметь семейные пузырные заносы.

В тех случаях, когда хориокарцинома развивается после нормальных срочных родов, многие считают, что продукт зачатия, из которого развивается злокачественная опухоль, является диплоидным и гетерозиготным генетическим вкладом от каждого из родителей. Беременности, после которых возникла хориокарцинома, заканчиваются рождением равного числа плодов женского и мужского пола. Следовательно, хориокарцинома может развиваться при полном пузырном заносе из-за андрогенного диплоидного продукта зачатия или из нормального диплоидного продукта зачатия любого пола.

Даже краткий анализ источников литературы по эпидемиологии хориокарциномы доказывает, что эта опухоль встречается не так уж редко. Это должно настораживать клинициста, в смысле возможности выявления хориокарциномы у женщин, которые имеют определенные факторы риска:

1. Наличие в анамнезе беременности, отягощенной пузырным заносом или указание на семейную предрасположенность к пузырному заносу.

2. Проживание на эндемичной по трофобластической болезни территории.

3. Беременности в позднем возрасте.

Патоморфология трофобластической болезни

Патоморфология трофобластической болезни изучена достаточно полно.

Гистологическая картина полного пузырного заноса характеризуется наличием диффузных, отечных ворсинок, заметной трофобластической пролиферацией и атипией, вовлекающей цитотрофобласт, промежуточный трофобласт и синтициотрофобласт. При этом имеются митотическая активность, выраженная нуклеомегалия и заметная гиперхромазия. Недавно предположили, что отрицательность ядер стромы ворсинок в отношении генного продукта р57, запечатляющего геном отца, может быть диагностически полезной для подтверждения диагноза полного заноса.

Частичные пузырные заносы гистологически характеризует совпадение четырех особенностей:

1) смесь двух популяций ворсинок (маленькие фиброзные ворсинки и большие неправильные отечные ворсинки);

2) мультифокальная гиперплазия трофобласта слабой и умеренной степени выраженности;

3) расширенные кавернозные ворсинки;

4) расширенные ворсинки с беспорядочными трофобластическими инвагинациями и включениями.

Большинство исследователей сообщают, что 85–99% частичных пузырных заносов являются триплоидными, в то время как большинство полных заносов — диплоидными (60%) или тетраплоидными (40%).

Инвазивный пузырный занос проявляется присутствием ворсинок пузырного заноса внутри миометрия или в его васкулярных пространствах. Так как большинство инвазивных заносов возникают после полного пузырного заноса, типичная гистологическая картина включает в себя отечные кавернозные ворсинки в сочетании с атипическим гиперпластическим и дегенерирующим трофобластом, локализующимся внутри миометрия или маточных венах. Диагноз “инвазивный пузырный занос” практически невозможно поставить по материалу, полученному при выскабливании матки, т.к. для этого необходимо знать состояние миометрия, следовательно, этот диагноз можно поставить только после гистерэктомии.

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки проявляется монофазной пролиферацией промежуточного трофобласта или цитотрофобласта без значительных количеств синтициотрофобласта. Промежуточные трофобластические клетки являются одноядерными или многоядерными, среднего или большого размера, со значительной атипией ядер, заметными ядрышками эозинофильной или светлой цитоплазмы, отдельными митозами и изредка внутриядерными включениями. Для этого состояния характерно проникновение опухолевых клеток через весь миометрий с выраженной вазоцентрической пролиферацией и интраваскулярным распространением. Высокая митотическая активность при этом заболевании может указывать на плохой прогноз. Проточная цитометрия выявляет, что большинство опухолей диплоидны.

Эпителиоидная трофобластическая опухоль включает в себя пролиферацию мономорфных клеток промежуточного трофобласта, которая отличается от опухоли плацентарной площадки по некоторым аспектам:

1) эти клетки имеют меньший размер и меньший плеоморфизм;

2) опухоль растет в виде узла, иногда замещая эпителий эндоцевикса, близко напоминая карциному.

Хориокарцинома состоит из смеси синтициотрофобласта, цитотрофобласта и промежуточного трофобласта в виде клеток с выраженным кровотоком, некрозом и сосудистой инвазией. Злокачественный трофобласт обнаруживает заметную цитологическую атипию и бифазную дифференцировку, при этом имеются группы клеток цитотрофобласта, окаймленных многоядерным синтициотрофобластом. Большинство опухолей имеют вариабельную промежуточную трофобластическую дифференцировку, не обладают опухолевой стромой или новообразованием сосудов. В связи с тем, что жизнеспособная опухоль может быть обнаружена только по периферии геморрагического узла, то необходимо исследовать большое количество проб для подтверждения гистологического диагноза. Гистологически хориокарцинома не подразделяется на степени злокачественности, т.к. это не дает никакой дополнительной информации для клиники. При исследовании опухолей методом проточной цитометрии было обнаружено, что они являются диплоидными.

Чаще хориокарцинома локализуется в теле матки, реже — в области патологической имплантации плодного яйца в маточной трубе, яичнике или в брюшной полости (эктопическая хориокарцинома). Макроскопически опухоль представлена узлами синевато-багрового цвета мягкой консистенции. При экзофитном росте опухоль выступает в полость матки, при эндофитном — внедряется в толщу миометрия вплоть до серозной оболочки матки. В редких случаях опухоль расположена в толще стенки матки (интрамурально) или имеет вид множественных очагов в теле и одновременно в шейке матки.

Рисунок 1. Опухолевый узел хориокарциномы в матке

По общему мнению специалистов, самым ранним и ведущим симптомом трофобластической болезни, независимо от гистологического типа, являются кровотечения различной интенсивности и степени выраженности. Эта наиболее частая манифестация заболевания — 50–98% случаев. Патологическое кровотечение следует рассматривать как “ключ” к ранней постановке диагноза.

Пути улучшения результатов лечения больных трофобластической опухолью организационно заключаются в максимальном сокращении сроков установления диагноза, адекватной и достаточно ранней лекарственной противоопухолевой терапии.

Японские авторы, исследуя клинические особенности течения хориокарциномы, обнаружили статистически достоверное различие периода малигнизации трофобласта в связи с предшествующей беременностью. Морфологическая прогрессия простого пузырного заноса в инвазивный завершается через 11 нед, а хориокарциномы после аборта — через 9 нед.

Другое частое клиническое проявление трофобластической болезни — несоответствие размеров матки сроку беременности: в большинстве случаев размер матки на 4 нед превышает размер, соответствующий сроку беременности. Следует, однако, помнить, что в 30–40% случаев размер матки соответствует сроку беременности, в 15–20% он меньше.

Частый симптом развития опухоли — рвота. В 12–27% случаев наблюдается поздний токсикоз. Несоответствие между сроками предполагаемой беременности и величиной матки, наличие лютеиновых кист и кровянистых выделений, а также одышка и кашель должны натолкнуть врача на мысль о возможности развития трофобластической болезни и заподозрить наличие метастазов.

Общеизвестна способность трофобластических опухолей к метастазированию даже при отсутствии морфологических признаков злокачественности. Так, наблюдая за 97 больными пузырным заносом, Chan обнаружил у 10 из них метастазы в легких. Как известно, трофобластическая опухоль метастазирует гематогенным путем, преимущественно в легкие и влагалище, реже в другие отдаленные органы — печень, почки и головной мозг. По данным литературы, метастазы хориокарциномы обнаруживаются в легких в 57–80% случаев, во влагалище — 30%, головном мозге — 17% и печени — 10%. Тем не менее метастазы опухоли теоретически могут быть в любом органе, в т.ч. в средостении, кишечнике, коже и т.д.

Рисунок 2. Метастазы трофобластической опухоли в легкие

Диагностика

Диагноз трофобластической болезни основывается на клинических данных, УЗТ, выявлении продуцируемого клетками опухоли хорионического гонадотропина или трофобластического бета-глобулина в сыворотке крови, а также данных гистологического исследования соскоба матки и результатах рентгенологического исследования грудной клетки.

При развивающейся трофобластической опухоли чаще всего пациентки отмечают появление из половых путей кровянистых выделений (вначале умеренных, затем усиливающихся) после бывшей беременности и тем более это часто встречается после перенесенного пузырного заноса. Эти кровянистые выделения обусловлены разрушением опухолью кровеносных сосудов матки или сосудов влагалища при локализации в нем метастазов. При расположении опухоли в толще стенки матки или фаллопиевой трубе с разрушением серозного покрова может наблюдаться обильное внутрибрюшное кровотечение. Оно может возникнуть также из метастатических узлов, расположенных на брюшине, в печени или в кишечнике.

При локализации опухоли в маточной трубе у больных отмечаются сильные схваткообразные боли в нижней части живота, что напоминает клиническую картину внематочной беременности.

В результате этих кровотечений и интоксикации у пациенток развивается быстропрогрессирующая анемия, нарушения свертывающей системы крови, а в связи с возможным некрозом и инфицированием узлов опухоли может наблюдаться лихорадочное состояние.

Клиническая картина заболевания при развитии отдаленных метастазов проявляется симптомами, обусловленными их локализацией. Так, при метастатическом поражении легких появляются кашель с мокротой и боли в грудной клетке, гемоторакс, легочная гипертензия; при метастазах в мозг — головная боль, рвота, гемиплегия и другие неврологические симптомы; при поражении органов ЖКТ — тошнота, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения, при метастазах в почки — гематурия и т.д.

При обращении больной трофобластической болезнью к гинекологу во время осмотра шейки матки с помощью зеркал можно обнаружить цианоз слизистой оболочки влагалища и шейки матки, а также метастазы опухоли во влагалище в виде темно-красных возвышений и узелков с характерным сероватым оттенком из-за выраженных некротических изменений. При бимануальном исследовании тело матки обычно увеличено и имеет мягковатую консистенцию, часто можно отметить увеличение придатков и пальпировать лютеиновые кисты.

В арсенале диагностических мероприятий при выявлении трофобластической болезни ранее использовался целый ряд методик: тазовая АГ, гистерография и гистероскопия, КТ, радиоизотопное исследование матки, лапароскопия и т.д.

Рисунок 3. Ангиостинциграфическая визуализация трофобластической опухоли

Рисунок 4. Тазовая ангиография у больной трофобластической опухолью

Рисунок 5. Ультразвуковая томограмма больной с пузырным заносом

Рисунок 6. Ультразвуковая томограмма больной с хориокарциномой матки

Однако в последнее время диагностическая роль этих исследований сведена к минимуму. Это обстоятельство связано с появлением УЗТ, которая в значительной мере превосходит информативность и чувствительность других методов, что обусловило ее приоритетное значение и широкое повсеместное использование при этом заболевании. УЗТ не только дает возможность с высокой степенью достоверности определить наличие опухоли и ее локализацию в матке, но, благодаря неинвазивности метода, позволяет применять его неоднократно в динамике заболевания, как контроль за эффективностью химиотерапии, а также как один из критериев излеченности.

Диагноз трофобластической болезни, основанный на гистологическом исследовании соскоба, не всегда достоверен, поскольку сходные картины могут наблюдаться и после прерывания беременности. Поэтому предположительный диагноз, полученный при гистологическом исследовании, должен быть подтвержден результатами определения хорионического гонадотропина в сыворотке крови. Отрицательные или сомнительные результаты гистологического исследования соскоба не дают основания для полного исключения наличия заболевания.

Цитологическое исследование не нашло широкого применения в диагностике трофобластической болезни, т.к. обнаружение элементов опухоли в мазках затруднено ввиду частого некроза ее поверхности и кровянистых выделений из матки.

Дифференциальный диагноз заболевания проводят с синцитиальным эндометритом, плацентарным полипом, беременностью, а хориокарциному маточной трубы дифференцируют с внематочной (трубной беременностью). В дифференциальной диагностике метастатического поражения легких при хориокарциноме и туберкулезе легких важную роль играют данные анамнеза и определение ХГ в сыворотке крови.

Хотя в последнее время в качестве маркеров хориокарциномы привлекаются различные белки крови, свойственные ворсинчатым трофобластам, — СА125, SP1, PP12, гликопротеин “ранний фактор беременности”, — основным и ведущим, по общему признанию, является определение уровня ХГ и его субъединиц.

При определении уровня ХГ возникает ряд трудностей. Это связано с тем, что молекула ХГ состоит из двух единиц и присоединенных к ним компонентов сахаров. Субъединица ХГ почти идентична по своей структуре субъединице лютеотропного, фолликулостимулирующего, тиреотропного гормонов. В связи с этим при использовании реакции с антителами против обеих субъединиц ХГ может возникнуть перекрестная реакция с антигенами других гормонов, что значительно снижает ценность этого метода. Перед проведением иммунизации предложено разделять молекулу ХГ на две субъединицы и использовать для получения антител только бета-субъединицу, т.к. она дает перекрестную реакцию лишь с антигенами лютеотропного гормона. Некоторые исследователи предлагают использовать для иммунизации один из компонентов молекулы ХГ — терминальный карбоксил; при этом не отмечается никакой перекрестной реакции, однако структура молекулы ХГ так изменяется, что становится менее чувствительной. Вопреки имеющемуся у врачей представлению о том, что ХГ секретируется только плацентой, установлено, что небольшое количество гормона может продуцировать и большинство нормальных регенерирующих тканей.

При наличии трофобластической опухоли тестирование гормонов в сыворотке крови является обязательным дополнением к гистологическому анализу, а еще чаще — единственным методом, способным активно выявить заболевание или его рецидив, а также своевременно сигнализировать о малигнизации пузырного заноса.

Надежность метода заключается в том, что между активностью трофобластической ткани и титром ХГ существует четкая корреляция. Количественная оценка ХГ дает возможность быстро ориентироваться в конкретной клинической ситуации и судить о прогнозе заболевания.

Значительным достижением в улучшении своевременной диагностики трофобластической болезни явились исследования Ю.С. Татаринова с соавт. (1975) и К.И. Жорданиа с соавт. (1981). Так, определение в сыворотке трофобластического бета-глобулина (ТБГ) позволило установить его корреляционную связь с хорионическим гонадотропином у большинства больных трофобластическими опухолями. Основная информативность ТБГ заключается в том, что с его помощью реализуются возможности раннего выявления потенциально прогрессирующих форм заболевания трофобласта при нормальных показателях хорионического гонадотропина.

Современная тактика лечения больных трофобластической опухолью требует сугубо индивидуального подхода, однако с учетом имеющихся общих для всех пациенток прогностических факторов, которые могут быть сведены в единую прогностическую систему. В рамках этой системы получила признание концепция существования неблагоприятных факторов — факторов риска.

Идентификация различных прогностических факторов в начале эры химиотерапии позволила разделить больных с трофобластическими опухолями на группы с низкой, средней и высокой степенью риска неблагоприятного течения заболевания с целью проведения адекватного лечения в зависимости от количества этих факторов.

Обобщив опыт различных медицинских учреждений, занимающихся лечением трофобластических болезней, K.D. Bagshawe еще в 1974 г. впервые опубликовал схемы подсчета баллов по прогностическим факторам, в которых на основании 13 факторов, в зависимости от веса каждого из них, и суммирования баллов была разработана система деления больных на группы низкого, среднего и высокого риска. На основании этой системы были рекомендованы режимы химиотерапии, различающиеся по степени их агрессивности в зависимости от групп риска. Эта классификация нашла широкое применение у специалистов, однако, как считают эксперты ВОЗ, она может быть упрощена (табл. 1).

Таблица 1

Про